Difteri (Kuşpalazı)

Tanım
Corynebacterium diphtheriae'nın etken olduğu akut bir infeksiyon hastalığıdır. Hastalığın patogenezinde difteri basilinin oluşturduğu toksinin lokal ve jeneralize etkisi rol oynamaktadır.
Difteri, aşı öncesi dönemlerde salgınlar yapmış, ölümlere neden olmuş bir hastalıktır. Difteri aşısının 1923 yılında geliştirilmesi ve yaygın olarak kullanılmaya başlanmasından sonra hastalık hemen hemen görülmez hale gelmişken, son yıllarda bazı gelişmiş ülkelerde difteri salgınlarının tekrar görülmeye başlaması bu konuyu güncelleştirmiştir

Etiyoloji
C. diphtheriae; sporsuz, kapsülsüz, hareketsiz, aerop, pleomorfik boyanan, 2-6 µm boyunda ve 0,5-1µm eninde gram pozitif çomak şeklinde bir bakteridir. Boyalı preparatlarda Çin harfleri gibi duruşları tipiktir. Gram boyası yanında Neisser veya Albert boyaları gibi daha spesifik boyalarla boyandığında basil gövdesi sarı- kahverengi, basilin uç kısımlarında bulunan metakromatik cisimcikler (Babes- Ernst cisimcikleri) mor boyanır.

C. diphtheriae kanlı agarda üretilebildiği gibi; ısıtılarak koagule edilen %75 serum ve %25 buyyon içeren Loeffler besiyerinde de üretilebilir. Bu besiyerlerinde normal boğaz florası bakterilerinin üremesi inhibe olduğundan daha saf kültür şeklinde difteri basillerinin üremesi olanaklıdır. Loeffler besiyerinde difteri basilleri gri- beyaz koloniler oluşturur. Ayrıca potasyum telluritli besiyeri de C. diphtheriae için selektif bir besiyeridir. Bu besiyerinde üretildiğinde gri siyah koloniler oluşturur.

C. diphtheriae potasyum tellüritli besiyerinde oluşturduğu koloni morfolojisi, hemoliz özelliği, şeker fermentasyonu ve diğer biyokimyasal özelliklerine göre gravis, mitis, intermedius olmak üzere üç biyotipe ayrılır. Biyotiplerle bakterinin toksin salgılaması ve virulansı arasında ilişki olduğu düşünülmektedir. Şöyle ki; mitis biyotipi daha hafif seyirli difteri olgularına neden olurken, gravis ve intermedius tipleri daha ağır klinik seyirli olgulara neden olmaktadır. Diğer yandan bugün bilinmektedir ki; C. diphtheriae' nin ekzotoksin salgılaması bakterinin toksin kodlayan genleri taşıyan (tox+) Beta fajla lizojenik infeksiyonuna bağlıdır. Bu fajın lizojenik infeksiyonunda fajın sirküler yapıdaki DNA'sı bakteri DNA'sına entegre olmakta ve böylece bakteri toksin salgılar duruma geçmektedir. Lizojenik faj içermeyen C. diphtheriae suşlarının toksin salgılamadığı gösterilmiştir.

Herhangi bir örnekten izole edilen C. diphtheriae suşunun toksin oluşturup oluşturmadığı in vitro ve invivo deneylerle gösterilebilir. İn vitro olarak Elek besiyerine, üretilen bakteriden çizgi ekimi yapılarak, belli bir aralıkla açılan bir çukura difteri antitoksini damlatılıp inkübasyondan sonra presipitasyon bandı oluşup oluşmadığı değerlendirilmek suretiyle toksin varlığı incelenir. İn vitro deney için kobay kullanılır. Kobay derisi içine sıvı besiyerinde üretilmiş incelenecek bakteri suspansiyonundan verilmek suretiyle ve diğer yandan intravenöz uygulanan antitoksinle nötralize edilerek karşılaştırmalı deri testi ile toksin aranabilir.

Difteri toksini difteri basilinin hücre dışı bir ürünü olup, protein yapısındadır; ısı, ışık ve bekleme ile toksin özelliğini yitirir, toksoid hale döner.

Epidemiyoloji
Aşılama öncesi dönemde epidemiler yapmış, ölümlere neden olmuş bir hastalık olan difteri hastalığı toksoid aşının geriştirilmesi ve yaygın olarak kullanılması ile belirgin bir şeklinde azalmıştır. A.B.D, Kanada ve Avrupa ülkelerinde 1924'den sonra aşılama sayesinde difterili olgu sayısı oldukça azalmış, yıllık insidans 1980'li yıllarda 100.000'de 0,002'nin altında saptanmıştır. Üçüncü Dünya ülkelerinde ise bazı yöreler endemik olarak kalmıştır. Örn: Brezilya, Nijerya, doğu Akdeniz Ülkeleri, Hindistan, Endonezya, Filipinler gibi.

Eski sovyetler Birliğinden ayrılan ülkelerde (Rusya, Ukrayna, Azerbeycan, Beyaz Rusya, kazakistan, Moldova, Tacikistan, Özbekistan) 1990-1993 yılları arasında difteri salgınları tekrar görülmüştür. Bu ülkelerle ilişkili olan diğer Avrupa ülkelerinde (Bulgaristan, Estonya, Almanya, Latvia, Litvanya, Polonya vs.) ve A.B.D'nin bazı eyaletlerinde difteriye bağlı küçük salgınlar zaman zaman görülmeye başlanmıştır. Ülkemizde 1987'de Elazığ'da küçük çaplı bir difteri salgını görülmüştür. Almanya, Finlandiya, İtalya, İngiltere gibi Avrupa Ülkelerinde 1990'dan sonra 20-32 arasında değişen sayıda difteri olgusu bildirilmiştir. Türkiye 1993 yılında Dünya Sağlık Örgütü'ne 69 difteri olgusu bildirmiştir.

Ülkemiz için hem özellikle eski Sovyetler Birliği'nden ayrılan ülkelere ve Doğu Avrupa Ülkelerine ticaret amaçlı ve turistik gezilerin sayısındaki artış nedeniyle, hem de aşılamanın yetersiz olduğu yörelerde zaman zaman ortaya çıkabilmesi açısından difteri önemli bir hastalıktır.

Aşılama öncesi dönemde daha çok 15 yaş altındaki çocukların bir hastalığı olan difteri, son yıllardaki salgınlarda daha çok erişkinleri tutmuştur.

Difteri bir insan hastalığıdır; insandan insana solunum yolu damlacıklarıyla solunum yolundan, solunum yolu salgıları ve deri lezyonlarına temas eden eşyalarla indirek yoldan bulaşır. Kapalı yerlerde ve kalabalıkta bulunma olasılığının artması nedeniyle soğuk havalarda daha fazla görülür.

Difteri hastalığını bulaştıran kişiler çoğu kez boğaz difterili hastalar ve asemptomatik boğaz taşıyıcılarıdır. Tropikal ülkelerdeki fakir kişiler, ılıman iklimli ülkelerde alkolikler, evsizler arasında deri difterili olgular bulaştırmada rol oynayabilirler.

Patogenez
Difteri hastalığının patogenezinden sorumlu olan difteri toksini bakterinin hücre dışı bir ürünü olup, 62.000 dalton molokül ağırlığında bir polipeptiddir. Bu toksin; A (aktif) ve B (bağlanma) olmak üzere iki alt kısımdan oluşur. B kısmı memeli hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak, A kısmının hücreye girişini sağlar. Toksinin A kısmı toksik etkilidir, toksik etkisini ribozomlarda polipeptid molekülünün uzamasında rol alan "elongasyon faktörü 2" (EF2)yi inaktive ederek gösterir. Protein sentezinin bu şekilde durması hücrenin ölümüne yol açar. Difteri toksini güçlü bir toksindir, insan vücudunda bütün hücrelere toksik etkili olmakla birlikte; kalp (myokardit), sinirler (demiyelinizasyon), ve böbrek (tübüler nekroz) üzerine daha fazla toksintir.

Difteri basilleri solunum yoluyla sağlıklı ve duyarlı kişiye bulaştıktan sonra en fazla nazofarenkste yerleşme eğilimindedir. C. diphtheriae invazyon yapan, kana karışan bir bakteri değildir. Burada nazofarenks epitel hücreleri arasında çoğalır ve toksinini salgılar. Toksin lokal olarak mukozadan absorbe olur, dokularda nekroz yapar. Lokal doku nekrozu bakteri üremesini artırır, daha fazla toksin salgılanır. Toksinin lokal etkisi ile nekroz, inflamasyon sonucunda inflamatuvar hücrelerin toplanması, kapiller harabiyete bağlı ekstravazasyonla eritrosit ve serum sızması olur. Dökülen epitel hücreleri, lökositler, eritrositler, bakteriler ve fibrin burada altına sıkıca yapışık kirli beyaz, gri renkli bir pseudomembran oluşumuna yol açar. Yine toksinin etkisi ile çevre dokuda ödem ve lenfadenopati gelişir. Bu arada toksin kana karışarak sistemik toksik belirtilere yol açar.

Lezyon tonsiller ve farenksde ise daha çok toksin absorbsiyonu olacağından sistemik toksik belirtiler daha ön plandadır. Membran larenksde ise- larenks kanlanması az bir doku olduğundan - toksin absorbsiyonu daha az olur. Sistemik belirtilerden çok lokal obstrüktif belirtiler daha belirgindir. İster tonsiller ve farenksde isterse larenksde olsun, difteri hastalığının klinik ağırlığı ile membranın büyüklüğü arasında paralellik vardır. Membranlar boğaz ve larenks dışında; deride, burunda, gözde, vajende de gelişebilir.

Toksinin sistemik dolaşıma karışarak hedef organlara ulaşması ile miyokardit, tübüler nekroz, kraniyel ve periferik nöropatiler gelişebilir. Toksin karaciğer, adrenal bezler ve diğer dokularda da harabiyete yol açabilir. Difteri toksini bir kez dokuya bağlandımı antitoksinle nötralize edilemez, antitoksin ancak dolaşımdaki toksini nötralize eder.

Klinik veriler ve bulgular
Difterinin inkübasyon süresi ortalama 2-4 gündür. Klinik belirtiler hastalığın yerleşim yerine göre.

1- Boğaz difterisi
2- Difteri krupu
3- Diğerleri olmak üzere üç başlık altında toplanabilir.

1- Boğaz difterisi (difteri anjini, tonsillofarenjiyal difteri): Hastalık ani fakat hafif belirtilerle başlar. Genel halsizlik, kırgınlık, yorgunluk; bunu takiben hafif bir ateş, kuru öksürük, boğaz ağrısı gibi belirtilerle birlikte 24 saat içinde boğazda pseudomembran oluşur.

Tek tonsil üzerinde küçük bir membran olabileceği gibi her iki tonsili, uvulayı yumuşak damak ve farenks duvarını kaplayan büyüklükte bir membran da olabilir, kirli beyaz, gri renkte düzgün ve altına sıkıca yapışıktır. Kaldırılmak istendiğinde kanar. Ayrıca servikal lenfadenit ve çevre yumuşak dokuda şişlik olur, ağır olgularda " boğa boynu" görünümü olur, ağız pis kokar. Bu lokal belirtiler yanında hastada genel toksemik belirtiler vardır. Vücut ısısı çok yüksek olmamasına rağmen taşikardi, filiform nabız vardır, adinami, solukluk, genel durum bozukluğu yanında aritmiler olabilir. Ağır olgularda, tedavi edilmezse 6-10 gün içinde stupor, koma ve ölüm görülür.

2- Difteri krupu (larenks difterisi): Genellikle farenjiyal difteri membranlarının larenks ve trakeaya ilerlemesiyle oluşur. Bazen de doğrudan larenks tutulumu ile başlar. Klinik olarak diğer infeksiyöz kruplardan ve akut obstruktif larenjitten ayrılamaz. Difteri krupunda plika vokalisler üzerindeki membranlar nedeniyle ses kısılır, larenks lümenindeki daralma nedeniyle solunum zorlaşır. Lezyonların mekanik etkisinin kliniğe yansımasıyla üç dönem görülür:

a) Disfoni dönemi: Bu dönemde ses kısıklığı, çatallı "havlar gibi"öksürük görülür.
b) Paroksismal dispne dönemi: Membranın genişlemesiyle solunum sıkıntısı artar. Daha çok geceleri gelen dispne nöbetleri olur, stridor vardır. Yardımcı solunum kaslarında yani supraklavikular, substernal, interkostal kontraksiyonlar (tiraj) görülür.
c)Asfiksi dönemi: Membranın lümeni giderek daraltması sonucunda; takipne, yüzeyel solunum, siyanoz, taşikardi, daha önce huzursuz, hırçın, çırpınan hastada sakinleşme, reflekslerde zayıflama, asfiksi ve ölüm görülür.

Bazen kopan membran parçalarının trakea ve bronşlara inmesi sonucu solunum yollarının tıkanması ile ani ölümler görülebilir.

3- Diğer klinik şekiller:

- Deri Difterisi: Özellikle sosyoekonomik düzeyi düşük, kişisel hijyeni bozuk, evsiz ve alkoliklerde görülür. Deride iyileşmesi geç ve güç olan lezyonlar şeklindedir. Difteri pseudomembranları keskin sınırlı ülserler şeklinde görülür. Genel toksemik belirtiler ve komplikasyonlar bu hastalarda çoğu kez görülmez. Ancak deri lezyonları diğer kişilere bulaştırma yönünden önem taşımaktadır.
- Burun difterisi: Genellikle burun deliklerinin ön kısmında lokalize lezyonlar şeklindedir. Başlangıçta tek taraflı sonra iki taraflı olabilir. Uzun süreli seröz veya seropürülan burun akıntısı ile seyreder. Genel sistemik belirtiler çok hafif olmakla birlikte burun difterisi bulaştırma yönünden önemlidir.
- Difteri lezyonları yukarıda anlatılanlar dışında nadiren konjunktiva, vajen, kulak gibi bölgelerde de yerleşebilmektedir.

Difteri komplikasyonları
Difteri toksinine bağlı en önemli koplikasyonlar miyokardit ve nörolojik toksisitedir. Miyokardit difteriden ölümlerin yaklaşık yarısının nedeni olması nedeniyle daha önemlidir.

Miyokardit: Difteride miyokardın etkilenmesi olguların üçte ikisinde söz konusu olmakla birlikte klinik olarak kalp fonksiyonlarında bozukluk saptanan olguların oranı % 10-25 arasındadır. Miyokardite ait belirti ve bulgular genellikle hastalığın ikinci haftasında ortaya çıkmaktadır. Elektrokardiyografilerde ST-T değişiklikleri ve birinci dereceden kalp blokları saptanır. Hastalık ilerledikçe sağ kalp yetmezliği, sol kalp yetmezliği, A-V blok, ventriküler taşikardi, ileti bozuklukları ve ventriküler fibrilasyon ve ölüm görülür. Klinik olarak ilerleyen halsizlik, dispne, kalpte ritm bozuklukları, kalp seslerinin kabalaşması, 1. ve 2. ses arasındaki farkın kaybolması gibi belirti ve bulgular olur. Difterili bir hastayı izlerken mutlaka EKG alınmalı ve monitorize edilmelidir. Ayrıca AST düzeyleri de yol gösterici olabilir.

Nörolojik komplikasyonlar: Hafif seyirli difteri olgularında nadiren bu komplikasyonlar görülürken ağır olguların dörtte üçünde ortaya çıkar. Hastalığın ilk birkaç gününde yumuşak damak ve posterior farenks duvarında paraliziler sonucu yenilen gıdaların burundan gelmesi ve yutma güçlüğü gelişir.

Daha sonra okulomotor ve siliyer paralizlere yol açan kraniyal sinir nöropatileri ortaya çıkmaktadır. Bunun sonucunda akamodasyon bozuklukları, görmede bulanıklaşma, 6. Sinir tutulumuyla strabismus gelişebilmektedir. Fasiyal, farenjiyal, larenjiyal sinir ve nadir de olsa frenik sinir tutulumu gelişebilmekte diafragma paralizisi durumunda mekanik solunum desteği sağlanmazsa ölüm görülebilmektedir.

Hastalığın daha geç döneminde, 10 gün ile 3 ay arasında değişen sürede periferik nöropatiler gelişebilir. Periferik nöropatiler önce proksimal sonra distal kaslarda hafif güçsüzlükten tam paraliziye kadar giden değişikliklere neden olur. Duyu sinirlerinin tutulumu ile çorap ve eldiven tarzında parestesiler ve derin tendon reflekslerinde azalma da görülebilir.

Difteriye bağlı nörolojik belirtiler genellikle iki taraflıdır ve hasta hayatta kalırsa yavaş yavaş da olsa tam olarak düzelmektedir.

Difteri tanısı
Klinik olarak difteri şüphe edilen bir hastada olabildiğince çabuk bir şekilde tedaviye başlamak gerektiğinden tanı için yapılan boğaz kültürünün sonucu beklenmemelidir. Boğaz sürüntüsünden yapılan direk boyalı preparatın incelenmesi ile çin harfleri gibi duran basillerin, Neisser boyası ile metakromatik cisimciklerin görülmesi spesifik tedaviye başlamak için yeterlidir. Bu arada difteri için spesifik besiyerlerine ekim yapılarak üreyen bakterilerin koloni morfolojisi, mikroskopik incelemesi ve biyokimyasal incelemeleri ile C. diphtheriae tanımlanmalı ve toksin oluşturma özelliği in vitro ve in vivo deneylerle incelenmelidir. Normalde farenks, konjunktiva ve deride genel olarak difteroid basil denilen C. hoffmanii, C. xerosis, C.striatum gibi korinebakteriler bulunduğu için ve bunlarla difteri basili karışabileceği için toksin araştırma deneyleri önemlidir.

Ayırıcı tanı
Difteri anjini; streptokoksik anjin,infeksiyöz mononükleoz, adenoviruslara bağlı membranöz anjin, vincent anjini gibi diğer membranlı anjinlerle karışabilir.

Difteri krupu; diğer infeksiyöz kruplar (H. influenzae, viruslara bağlı), spazmodik krup, larenksin anjiyonörotik ödemi, larenksde yabancı cisim varlığı gibi hastalıklarla karışabilir. Burun difterisi; nezle, burunda yabancı cisim ve sifilitik lezyonlarla karışabilir.

Difteriye ve ayırıcı tanıda düşünülen hastalıklara ait tanı yöntemleri ile ayırıcı tanı yapılır.

Prognoz
Difteri anjini; streptokoksik anjin,infeksiyöz mononükleoz, adenoviruslara bağlı membranöz anjin, vincent anjini gibi diğer membranlı anjinlerle karışabilir.

Difteri krupu; diğer infeksiyöz kruplar (H. influenzae, viruslara bağlı), spazmodik krup, larenksin anjiyonörotik ödemi, larenksde yabancı cisim varlığı gibi hastalıklarla karışabilir. Burun difterisi; nezle, burunda yabancı cisim ve sifilitik lezyonlarla karışabilir.

Difteriye ve ayırıcı tanıda düşünülen hastalıklara ait tanı yöntemleri ile ayırıcı tanı yapılır.

Tedavi
Difteri tedavisinin temel taşını antitoksin uygulaması oluşturmaktadır. Antitoksik tedavide kullanılan serum atlardan elde edilen difteri antitoksinidir, yani heterolog serumdur. Toksin hücrelere bağlandıktan sonra antitoksinle nötralize edilemediği için, difteri antitoksini hastalıktan şüphe edildiğinde en kısa sürede verilmelidir. Antitoksin dozu difteri membranının büyüklüğüne ve hastalığın süresine göre ayarlanmalıdır. İlk 48 saat içinde başvuran larenks ve farenks tutulumunda 20.000-40.000 ünite, nazofarenks tutulumunda 40.000-60.000 ünite, üç günden sonra başvuran ağır olgularda ve boyunda şişlik olan olgularda 80.000-100.000 ünite antitoksin yavaş intravenöz veya i.m. uygulanmalıdır. Heterolog seruma karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu olabileceğinden, hastanın alerji öyküsü sorgulanarak gereken olgularda 1/10 sulandırılan antitoksin konjunktivaya damlatılarak; 1/ 10 veya 1/ 100 lük sulandırımla intradermal test yapılmalıdır. Alerji durumunda sulandırılmış serumla başlayıp, doz giderek artırılmak suretiyle desensitizasyonla antitoksin uygulanmalıdır.

Tedavinin ikinci basamağını antibiyotik tedavisi oluşturmaktadır. Difteri tedavisinde önerilen antibiyotikler penisilin veya eritromisindir. Akut dönemde parenteral başlayan tedavi hasta iyileşince oral şekle dönüştürülerek 14 güne tamamlanmalıdır. Erişkinde günlük 10 milyon -20 milyon Ü kristalize penisilin veya günde iki kez 800.000 Ü prokain penisilin şeklinde uygulanabilir. Eritromisin günde dört kez 500 mg uygulanmalıdır. Eritromisinin çocuk dozu 30-40 mg / kg / gün'dür.

Difteri hastalığının tedavisinde destekleyici yöntemler de önemlidir. Hastalığın akut döneminde yatak istirahati, parenteral beslenme, gerektiğinde intübasyon veya trakeostomi ile mekanik solunum desteği verilmelidir. Kardiyak koplikasyonlar yakından izlenmeli, aritmiler ve kalp yetmezliği için uygun ilaçlarla tedavi edilmelidir.

Korunma
Difteriden korunmanın esasını toksoid aşı ile rutin aşılama oluşturmaktadır. Çocukluk çağının aşılama şemasında difteri-boğmaca- tetanoz (DBT) karması içinde bebek doğduktan sonra ikinci ayda başlayarak bir veya iki ay ara ile üç kez, bir yıl sonra ve okul öncesi olmak üzere iki kez daha uygulamadan sonra azaltılmış erişkin dozu içeren difteri-tetenoz (dT) karma aşısı ile on yılda bir rapellerinin yapılması gereklidir. Özellikle son yıllarda görülen salgınlarda erişkin yaş grubunda difteriye yakalanan olgularda serum antitoksin düzeyinin koruyucu miktarın (0,01 ünite/ ml) altında saptanması, erişkin aşılamasının gerekliliğini açık bir şekilde ortaya koymaktadır.

1913'lü yıllarda difteriye karşı kişinin bağışık olup olmadığını araştırmak için Schick testi uygulanmaktaydı. Schick testi; 1/50 MLD oranında sulandırılmış difteri toksinin 0.1 ml intrakütan enjeksiyonu ile yapılır. Enjeksiyon yerinde 48-72 saatte eritem, kızarıklık, nekroza kadar giden reaksiyon oluşursa test pozitiftir. Bu durumda kişi bağışık değildir, difteriye yakalanabilir. Bugünkü koşullarda difteri antikorları serolojik yöntemlerle araştırılabilmektedir, deri testine gereksinim kalmamıştır.Salgınlar sırasında veya sporadik olgularda asemptomatik taşıyıcıların 7-10 gün süreyle penisilin veya eritromisinle tedavi edilmesi gereklidir. Diğer yandan difterili olgular kültür kontrolleriyle bakteri üretilmesi negatifleşinceye kadar izole edilmelidir.